Nonostante le nuove terapie, il mieloma multiplo (MM) rimane incurabile poichè la maggior parte dei pazienti sviluppa in ultima analisi, la resistenza ai farmaci e soccombe alla malattia. Lo sviluppo di farmaci che inibiscono i regolatori del ciclo cellulare delle chinasi ciclina-dipendenti in particolare (CDK), è al centro della ricerca sul cancro.
(Le chinasi ciclina dipendente (in inglese cyclin-dependent kinase, CDK) sono una classe di proteine della chinasi che regolano il ciclo cellulare modificando la struttura di altre proteine aggiungendo fosfati).
Un nuovo studio condotto da ricercatori del Tisch Cancer Institute presso la Facoltà di Medicina Icahn al Mount Sinai ha dimostrato che il targeting sia CDK4 che ARK5, proteine responsabili del mantenimento del bilancio energetico all’interno della cellula, è estremamente efficace nel causare la morte delle cellule del mieloma.
La ricerca, pubblicata nel numero di marzo della rivista Cancer Research, individua nuovi obiettivi per lo sviluppo di farmaci per il trattamento del mieloma.
Il mieloma multiplo (MM) è un tumore del sangue che causa oltre 10.000 morti negli Stati Uniti, ogni anno. Una migliore comprensione delle basi molecolari del mieloma ha portato ad un crescente elenco di trattamenti per questa difficile malattia che nonostante i recenti progressi nelle nuove terapie, rimane incurabile con una sopravvivenza media da 7 a 8 anni.
” In questa epoca di grande sviluppo di farmaci, vi è un urgente bisogno di sviluppare farmaci meno tossici e ottenere remissioni più lunghe per tutti i pazienti MM”, ha detto Samir Parekh, MD, Professore Associato di Medicina, Ematologia e Oncologia alla Icahn Scuola di Medicina Mount Sinai e co-autore dello studio.
Il team di ricerca, in collaborazione con la Onconova Therapeutics, Inc. USA, ha sviluppato un composto chiamato ON123300 con inibitori multi-target ARK5 e CDK4 che ha provocato la morte delle cellule tumorali e bloccato la crescita delle cellule tumorali in vitro e in modelli in vivo di topo.
“ARK5 è fondamentale per la sopravvivenza del mieloma e questo studio suggerisce una nuova funzione di ARK5 nel determinare l’inibizione della via di segnalazione mTOR / S6Knel e la upregulation della chinasi AMPK.
AMPK upregulation ha provocato un aumento dei livelli di SIRT1 e la destabilizzazione dello stato stazionario della proteina MYC.
Inoltre, ON123300 è stato molto efficace nell’inibire la crescita tumorale in esperimenti di xenotrapianto nei topi. Ha dichiarato Deepak Perumal, PhD, autore principale dello studio e Professore di Ematologia e Oncologia Medica alla Icahn School of Medicina al Monte Sinai. “Dato che MYC è criticamente sovraespressa nel mieloma, abbiamo cercato di determinare se l’inibizione selettiva di ARK5 e CDK4 poteva essere un modo efficace pe ridurre la proliferazione MYC-driven nel mieloma”.
I ricercatori hanno valutato l’effetto dell’inibitore ON123300 di ARK5 / CDK4 su linee cellulari di mieloma e campioni elementari da pazienti con mieloma ricorrenti. Le cellule di mieloma erano sensibili a ON123300, mentre le normali cellule del sangue periferico sono stati risparmiate dagli effetti del composto, confermando un potente e specifico effetto anti-cancro di ON123300.
“I nostri risultati mostrano che ON123300 induce la morte delle cellule e inibisce i percorsi oncogeni chiave nelle cellule di mieloma multiplo,” ha dichiarato Dr Parekh. “Questo è il primo rapporto che mostra la potente citotossicità dell’ inibizione CDK4 / ARK5 nel mielom multiplo e fornisce le basi per ulteriori studi clinici che utilizzano inibitori CDK4 / ARK5 per migliorare i risultati dei pazienti”.
Fonte: Cancer Research
 rimane incurabile poichè la maggior parte dei pazienti sviluppa in ultima analisi, la resistenza ai farmaci e soccombe alla malattia. Lo sviluppo di farmaci che inibiscono i regolatori del ciclo cellulare delle chinasi ciclina-dipendenti in particolare (CDK), è al centro della ricerca sul cancro.){kind=link}