Scoperto il collegamento tra l’anemia Diamond-Blackfannd e cancro

IMMAGINE:  SEZIONE ISTOLOGICA DEL FEGATO DA TOPI DEFICIENTI IN RPL11.

I ricercatori del Tumour Suppression Group at the Spanish National Cancer Research Centre (CNIO), guidati da Manuel Serrano, hanno scoperto i meccanismi molecolari che determinano la predisposizione al cancro nei pazienti con anemia Diamond-Blackfan (DBA).

(L’anemia Diamond-Blackfan (DBA), nota anche come anemia di Blackfan-Diamond o eritroblastopenia ereditaria(un sottotipo di aplasia eritroide pura), è una aplasia eritroide congenita, di solito presente sin dall’infanzia. I pazienti affetti da questo raro disordine hanno un basso numero di globuli rossi (anemia), ma il resto delle loro cellule del sangue (piastrine e globuli bianchi) sono normali.

Per lo studio, i ricercatori hanno creato il primo modello animale che racchiude in sintesi le caratteristiche principali di questo tipo di anemia degli esseri umani, tra cui l’alta suscettibilità al cancro.

La scoperta, pubblicata sulla rivista Cell Reports, potrebbe potenzialmente migliorare i trattamenti attuali per questa malattia, che sono efficaci nel risolvere i disturbi ematologici, ma non nel prevenire la maggiore predisposizione al cancro.

L’anemia Diamond-Blackfan è un raro tipo di anemia che colpisce 5 persone ogni milione. E’ caratterizzata da alterazioni del sangue, bassa statura e malformazioni del cuore, palato e mani. Studi osservazionali precedenti avevano riferito che circa il 20% di questi pazienti sviluppa vari tipi di cancro durante i loro primi 46 anni di vita; in particolare, linfomi – tumori del sangue -, ma anche tumori solidi come il cancro del colon, osteosarcoma e tumori ginecologici. Altri studi avevano sviluppato modelli animali che ricapitolano le caratteristiche di questo tipo di anemia, ma non la predisposizione al cancro.

Ora, i ricercatori hanno raggiunto il loro obiettivo lavorando sulla proteina RPL11. Essi hanno scoperto che i topi con deficit parziale di RPL11 (vale a dire una delle due copie del gene è difettoso) soffrono non solo della generazione e maturazione non corretta  dei globuli rossi (anemia), ma sono anche predisposto a linfomagenesi, lo sviluppo di linfomi.

Pazienti affetti da anemia Diamond-Blackfan mostrano alterazioni nelle proteine ​​ribosomiali, quelle che appartengono ai ribosomi, gli organelli all’interno delle cellule che sono responsabili della sintesi delle proteine. Tuttavia, quando gli altri gruppi di ricerca hanno generato modelli animali con mutazioni in alcune di queste proteine, i modelli animali hanno sperimentato disturbi ematologici che sono tipici dell’ anemia ( i globuli rossi non vengono prodotti o non maturano correttamente), ma non è stata segnalata la predisposizione al cancro.

I ricercatori del CNIO hanno deciso di lavorare in particolare sulla proteina RPL11 ribosomiale per cercare di ricapitolare questa caratteristica nel loro modello animale e hanno avuto successo.

Manuel Serrano, che ha guidato lo studio, spiega perché hanno scelto di concentrarsi su questa proteina: “Le cellule hanno bisogno di ribosomi per funzionare correttamente al fine di proliferare e crescere. Sapevamo che qualcosa va storto negli organelli in questa condizione. RPL11 funziona come un interruttore che attiva il gene p53 per fermare la proliferazione delle cellule e la formazione di tumori, questo meccanismo è chiamato” lo stress ribosomale”.  P53 è uno dei principali geni oncosoppressori identificati ad oggi e per la sua rilevanza nella prevenzione del cancro è stato definito “il guardiano del genoma”.  Questa importante funzione ci ha fatto pensare che la proteina potrebbe svolgere un ruolo cruciale nella predisposizione al cancro osservato in pazienti con DBA: se RPL11 è mutato, si perde la capacità di attivare p53 per prevenire i tumori causati da danni cellulari”.

Oltre a compromettere la funzione normale di p53 gene soppressore, le mutazioni in RPL11 aumentano anche i livelli dell’ oncogene MYC, una proteina che, quando prodotto a livelli anormalmente elevati, può promuovere lo sviluppo di tumori.

“Crediamo che nei pazienti con anemia di Diamond-Blackfan entrambi i fattori combinati contribuiscono a indurre lo sviluppo del cancro”, spiega Lucía Morgado-Palacín, Ricercatore e autore principale di questo articolo. “Uno dei prossimi passi della ricerca sarà quello di confermare che questo malfunzionamento p53 e gli elevati livelli di MYC sono presenti anche in pazienti umani affetti da questo tipo di anemia”.

Migliorare le terapie per pazienti affetti da anemia Diamond-Blackfannd

Se i risultati della ricerca saranno confermati negli esseri umani, ci sarà sicuramente un salto di qualità nel trattamento dell’anemia Diamond-Blackfan. “Oggi, per il trattamento di questa malattia vengono somministrati corticosteroidi, effettuate trasfusioni di sangue che alleviano soltanto i sintomi dell’anemia aumentando i livelli di globuli rossi. In ultima analisi i pazienti vengono anche sottoposti a  trapianto di midollo osseo, il trattamento definitivo. Tuttavia, nessuno di queste terapie indirizza la predisposizione al cancro osservata in questi pazienti. Il nostro modello animale sarà molto utile per studiare se una delle terapie oncologiche esistenti potrebbero essere efficace contro questa caratteristica di DBA “, afferma Gianluca Varetti, CNIO ricercatore che ha partecipato allo studio.

Fonte:

1. Lucia Morgado-Palacin, Gianluca Varetti, Susana Llanos, Gonzalo Gomez-Lopez, Dolores Martinez, Manuel Serrano. Partial loss of Rpl11 in adult mice recapitulates Diamond-Blackfan anemia and promotes lymphomagenesis. Cell Reports, October 2015 DOI:10.1016/j.celrep.2015.09.038