Immagine: i mitocondri in arancione e ER in verde. Credit: Università di Leicester
La neurodegenerazione che si verifica nella malattia di Parkinson è il risultato di stress del reticolo endoplasmatico nella cellula piuttosto che un malfunzionamento dei mitocondri come precedentemente si pensava, secondo uno studio sui moscerini della frutta.
I ricercatori hanno dimostrato che la morte dei neuroni, associata alla malattia, è stata impedita dall’ uso di sostanze chimiche che hanno bloccato gli effetti dello stress del reticolo endoplasmatico.
Alcune forme ereditarie della malattia di Parkinson ad esordio precoce sono state generalmente attribuite ai mitocondri scarsamente funzionanti, le centrali elettriche delle cellule. Senza fonti affidabili di energia, i neuroni muoiono.
Questo nuovo studio ci offre il quadro completo di ciò che accade all’interno delle cellule colpite dal morbo di Parkinson. Per lo studio, i ricercatori del Parkinson’s Researchers from the MRC Toxicology Unit della University of Leicester hanno utilizzato un moscerino della frutta che fornisce un modello genetico simile a quello dell’uomo.
Gli studi su soggetti umani per chiarire le vie di segnalazione e processi cellulari alla base della neurodegenerazione nel Parkinson, sono molto limitati.
I moscerini sono un modello animale consolidato per comprendere i meccanismi molecolari delle malattie umane. Questo perché circa il 75% dei geni che causano malattie umane si trovano in tempo reale, in una forma simile, nei moscerini. Inoltre, sono facili da allevare e sono disponibili molti strumenti per manipolare eventualmente i geni. Nei moscerini, potenziali farmaci terapeutici possono essere mescolati con il cibo e prontamente testati.
I ricercatori hanno constatato che la maggior parte del danno ai neuroni con mitocondri danneggiati deriva da una fonte correlata, ma diversa: il vicino labirinto del reticolo endoplasmatico(ER) che è la sede della sintesi proteica. Le proteine mal ripiegate sono riconosciute dalla cellula come pericolose. In presenza di molte di queste proteine nocive, la cellula ne blocca la produzione. Anche se questo sistema è protettivo, la mancata produzione di proteine vitali provoca la morte dei neuroni.
Per scoprire se lo stress ER potrebbe essere in gioco nel Parkinson, un team guidato dal Dr. Miguel Martins ha analizzato i moscerini della frutta con le forme mutanti dei geni PINK1 e Parkin, associati alla patogenesi mitocondriali e già noti per causare la morte dei neuroni impedendo lo smaltimento dei mitocondri difettosi. Questi geni sono mutati negli esseri umani e producono versioni ereditarie della malattia. Proprio come i malati di Parkinson, i moscerini con questa mutazione si muovono più lentamente e hanno muscoli indeboliti. Gli insetti non riescono a volare e perdono neuroni dopaminergici nel cervello, una caratteristica classica del Parkinson.
Rispetto alle mosche normali, il team di ricerca ha scoperto che questi moscerini hanno sperimentato una grande quantità di stress ER ed avevano anche elevati livelli della molecola proteica-folding BIP, un segno rivelatore di stress.
Una funzione dei geni PINK1 e Parkin è quella di aiutare a degradare mitofusin, una proteina presente nella membrana esterna dei mitocondri che contribuisce al mantenimento e funzionamento della rete mitocondriale. Le mosche mutanti hanno un’abbondanza di questa proteina. Per questo motivo, i ricercatori hanno suggerito che lo stress ER è legato all’eccesso di mitofusin che impedisce la rimozione delle versioni difettose dell’ organello.
Le mosche mutanti, che hanno un’abbondanza di questa proteina, hanno un minor numero di neuroni dopaminergici con conseguenteneffetto negativo sul cervello. Con la degradazione di mitofusin è possibile prevenire la perdita dei neuroni. Quando i ricercatori hanno sperimentalmente ridotto la quantità di mitofusin nei topi mutanti, i neuroni sono nuovamente aumentati (vedi figura) ed i muscoli delle mosche sono rimasti in buona salute, nonostante i mitocondri stessi fossero ancora difettosi.
Questi risultati suggeriscono che la neurodegenerazione osservata nel Parkinson è il risultato dello stress ER piuttosto che un fallimento generale dei mitocondri. Gli scienziati sono stati in grado di prevenire la neurodegenerazione in mosche mutanti non solo riducendo mitofusin, ma anche con sostanze chimiche che bloccano gli effetti dello stress ER.
( Vedi anche: Indagato il collegamento tra morbo di Parkinson e mitocondri difettosi)
Il Dr Miguel Martins, ha dichiarato: “Questa ricerca sfida la corrente convinzione che malattia di Parkinson è il risultato di un malfunzionamento dei mitocondri. Individuare e prevenire lo stress ER in un modello della malattia di Parkinson ci ha consentito di prevenire la neurodegenerazione in esperimenti di laboratorio. Anche se i risultati ottenuti riguardano ad oggi solo i moscerini della frutta, riteniamo che ulteriori ricerche potrebbero confermare che un intervento simile potrebbe contribuire a trattare alcune forme di Parkinson “.
Fonte: University of Leicester
