Immagine: il neurone al centro (giallo) contiene un anomalo accumulo intracellulare di huntingtina
I ricercatori del Karolinska Institutet in Svezia, University of Southern Denmark e Karolinska University Hospital, sono riusciti a produrre brevi analoghi di DNA sintetico – oligonucleotidi – che si legano direttamente al gene che è mutato nella malattia di Huntington e prevengono la produzione di una proteina che danneggia le cellule nervose.
La scoperta, pubblicata sulla rivista Nucleic Acids Research, apre la strada a nuovi approcci per il trattamento di questa malattia neurodegenerativa attualmente incurabile.
La malattia di Huntington è una malattia devastante ereditaria che produce una combinazione di danni neurologici, motori, cognitivi e sintomi psichiatrici. È causata dalla ripetizione multipla nel genoma di una specifica sequenza di DNA (CAG / CTG) nel gene HTT, che codifica per una proteina chiamata huntingtina. La proteina e l’RNA messaggero (mRNA) formate dal gene mutato causano danni alle cellule nervose nel cervello e le inducono a degradarsi.
Gli attuali trattamenti possono solo alleviare i sintomi, in quanto non vi è alcun modo per arrestare la progressione della malattia. Tuttavia, i ricercatori stanno cercando di trattare la malattia con la terapia antisenso, in cui brevi analoghi di DNA sintetico – oligonucleotidi- si legano alla sequenza del DNA danneggiato e inattivano l’ mRNA per evitare la formazione di proteine dannose.
( Vedi anche:Un farmaco antisenso si è dimostrato efficace per il trattamento della malattia di Huntington).
“Gli oligonucleotidi sono brevi (oligo) sequenze di nucleotidi (RNA o DNA), tipicamente con 20 o meno paia di basi. La loro produzione viene solitamente affidata a sintetizzatori automatici, che possono produrne in modo efficiente fino ad una lunghezza di 160/200 basi.
Per oligonucleotide antisenso si intende un breve frammento di DNA, che contiene la sequenza nucleotidica complementare del filamento di DNA codificante (senso) o di RNA messaggero (mRNA). Perciò l’antisenso, grazie a questa sua “specularità” rispetto al DNA senso, si appaia ad esso o all’mRNA, annullandone l’attività biologica. Gli oligonucleotidi di impiego in terapia sono sintetici, ma nelle cellule sono stati individuati anche oligonucleotidi endogeni, di cui è ignota la funzione. L’oligonucleotide antisenso si lega all’RNA messaggero o a sequenze di controllo dell’espressione genica presenti sul filamento complementare del DNA, impedendo così la decodificazione ed il successivo processo di sintesi proteica. L’impiego clinico degli oligonucleotidi antisenso è ancora in fase di studio”.
“Abbiamo fatto un ulteriore passo avanti e creato oligonucleotidi che si legano direttamente alla sequenza di DNA danneggiato e bloccano la produzione sia di mRNA che di proteine”, dice Edvard Smith, Dirigente Medico e Prof. presso il Dipartimento di Medicina del Karolinska Institutet.
I brevi oligonucleotidi comprendono una combinazione di DNA e LNA (acido nucleico bloccato) che si lega alla sequenza CTG ripetuta nel gene HTT. Quando i ricercatori hanno trattato le linee cellulari da pazienti con malattia di Huntington con gli oligonucleotidi, hanno osservato una riduzione sostanziale della produzione di mRNA e proteine. Il prossimo passo sarà quello di testare il metodo sui topi.
“L’idea è di somministrare il trattamento nel liquido cerebrospinale”, dice il Prof. Smith.
I primi farmaci a base di oligonucleotidi sono stati approvati nel 1998 per il trattamento dell’infezione da citomegalovirus, e di recente, nel dicembre 2016 un altro farmaco è stato approvato negli Stati Uniti per l’atrofia muscolare spinale.
Fonte:Karolinska Institutet
