Per la prima volta, gli scienziati del Fred Hutchinson Cancer Research Center hanno definito gli eventi principali che si svolgono nelle prime fasi del processo di invecchiamento cellulare. Le scoperte, senza precedenti, effettuate attraverso una serie di esperimenti sul lievito, sulla complessa cascata di eventi che compongono il processo di invecchiamento e spianano la strada per capire come la genetica e fattori ambientali come la dieta interagiscono per influenzare la durata della vita, l’invecchiamento e malattie legate all’età come cancro e disturbi neurodegenerativi.
I risultati dello studio sono descritti nel numero del 21 novembre di Nature da co-autori Daniel Gottschling, Ph.D., membro del Centro di Hutchinson Scienze di base Divisione, e Adam Hughes, Ph.D., un borsista post-dottorato nel laboratorio di Gottschling.
I ricercatori hanno scoperto che l’acidità di una struttura in cellule di lievito, nota come vacuolo, è fondamentale per l’invecchiamento ed il funzionamento dei mitocondri – le centrali elettriche della cellula. Essi descrivono anche un nuovo meccanismo che può avere un parallelo nelle cellule umane, con il quale la restrizione calorica estende la durata della vita.
Il lavoro è iniziato con Hughes e Gottschling alla ricerca della fonte di danni correlata all’età, nei mitocondri.
“Normalmente, i mitocondri sono lunghi tubi bellissimi, ma come le cellule invecchiano, i mitocondri cambiano “, ha detto Gottschling, “I cambiamenti nella forma, visti in cellule di lievito invecchiate, sono stati osservati anche in alcune cellule umane, come i neuroni e le cellule pancreatiche e questi cambiamenti sono stati associati ad un certo numero di malattie nell’uomo.”
Quali sono le cause per cui i mitocondri diventano distorti e disfunzionali come l’età delle cellule, è stato a lungo un mistero, ma Gottschling e Hughes hanno scoperto che i cambiamenti specifici del vacuolo sono direttamente collegati al loro malfunzionamento.
Il vacuolo – e la sua controparte negli esseri umani e altri organismi, il lisosoma – ha due compiti principali: le proteine degradanti e la memorizzazione di elementi costitutivi molecolari per la cella. Per eseguire questi lavori, l’interno del vacuolo deve essere molto acido.
Hughes e Gottschling hanno scoperto che il vacuolo diventa meno acido relativamente presto nel ciclo di vita della cellula del lievito e, criticamente, che il calo di acidità ostacola la capacità del vacuolo di memorizzare determinate sostanze nutritive. Questo, a sua volta, interrompe la fonte di energia dai mitocondri, provocandone la rottura.Viceversa, quando Hughes ha impedito il calo di acidità vacuolare , le funzioni e forma dei mitocondri sono state conservate e le cellule di lievito sono vissute più a lungo.
“Fino ad ora, il ruolo del vacuolo nel rompere le proteine è stato considerato di primaria importanza. Ma siamo rimasti sorpresi di apprendere che è la funzione di archiviazione, non degradazione delle proteine, che sembra causare disfunzione mitocondriale in cellule di lievito, durante l’ invecchiamento”, ha detto Hughes.
La scoperta inattesa ha richiesto ad Hughes e Gottschling di studiare gli effetti della restrizione calorica, che è nota per prolungare la durata della vita dei lieviti, vermi, mosche e mammiferi, in acidità vacuolare. Essi hanno scoperto che la restrizione calorica – cioè, limitando le cellule delle materie prime necessarie – e aumentando l’acidità del vacuolo si hanno ritardi nell’invecchiamento.
“Ora che abbiamo le prove preliminari nel lievito di come la restrizione calorica si estende la durata della vita, la nostra speranza è che può essere tradotto in organismi superiori come gli esseri umani”, ha detto Hughes. Date le somiglianze nella biologia di base di lievito e cellule umane, collegamento appena definito dei ricercatori tra ciò che le cellule “mangiare” e il modo in cui l’età potrebbe far luce preziose sugli eventi che portano a disturbi legati all’età negli esseri umani.
“La letteratura scientifica ed i media hanno recentemente discusso molto su come ciò che si mangia, influenza il processo di invecchiamento, ma tutto è stato incredibilmente confuso. Ora abbiamo un nuovo paradigma per la comprensione di come la genetica e l’ambiente interagiscono per influenzare la durata della vita, l’invecchiamento e le malattie legate all’età. Questo è quello che davvero ci entusiasma “, ha detto Gottschling.
Gottschling e Hughes ipotizzano che il declino dell’acidità del vacuolo limita la sua capacità di immagazzinare alcuni nutrienti e metaboliti, che possono accumularsi nella cellula, inondando i mitocondri. Sopraffatti, i mitocondri usano tutta la loro energia – essenzialmente bruciando i loro motori -. Senza potere le proteine di cui hanno bisogno per mantenere la loro forma elegante ed eseguire le loro funzioni normali, i mitocondri letteralmente si abbatteno. Gottschling ed i suoi colleghi stanno ora studiando questa ipotesi in dettaglio e stanno anche esplorando che cosa fa scattare il calo iniziale di acidità del vacuolo.
Quest’ultimo aspetto è di particolare interesse perché i ricercatori hanno scoperto che, anche se l’acidità vacuolare scende nel lievito madre e led cellule invecchiano, l’acidità nei vacuoli delle loro cellule figlie neonate è normale. Ciò corrisponde a quanto emerso in precedenti risultati che dimostrano che tutte le cellule figlie del lievito hanno la stessa durata potenziale di vita, indipendentemente dall’età dei loro madri. Il ripristino di acidità vacuolare della figlia è il primo evento ancora non osservato nel ringiovanimento cellulare, un fenomeno in cui i difetti legati all’età sono apparentemente cancellati nella prole di un organismo. Questo potrebbe aiutare a spiegare come l’atto di divisione cellulare di per sé contribuisce all’invecchiamento.
Gottschling ed i suoi colleghi hanno fatto delle scoperte che sono state punto di riferimento della ricerca negli ultimi 10 anni, compresa l’individuazione di cellule di lievito che con l’invecchiamento presentano la stessa instabilità genomica delle cellule tumorali umane e dimostrato che la disfunzione mitocondriale causa l’instabilità. Gottschling e la sua squadra hanno inoltre messo a punto strumenti innovativi per sfruttare la potenza di lievito come organismo modello, tra cui una tecnica chiamata il Programma di Arricchimento Madre che rende gli esperimenti più efficienti consentendo ai ricercatori di generare grandi popolazioni di cellule di lievito in fase di invecchiamento.
” Gli strumenti genetici e di biologia cellulare disponibili per lo studio di lieviti sono senza precedenti”, ha detto Gottschling.“Avere gli strumenti giusti è come avere gli occhiali nuovi, si possono vedere cose che non avremmo mai potuto vedere prima e una volta che si inizia a vedere cose nuove, è possibile selezionarle per capire come funzionano.”
Fonte: Un aumento età precoce del pH vacuolare limita la funzione mitocondriale e la durata della vita in lievito . Natura2012; DOI: 10.1038/nature11654
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