I ricercatori del Beth Israel Deaconess Medical Center (BIDMC) hanno identificato un enzima che è significativamente elevato in modelli murini di lupus eritematoso sistemico e nei campioni di sangue di pazienti con lupus.
Pubblicato online oggi, in The Journal of Clinical Investigation, lo studio dimostra che l’inibizione dell’enzima SHP-2 può diminuire in modo significativo i sintomi della condizione – tra cui lesioni cutanee, ingrossamento della milza e insufficienza renale – e suggerisce che lo sviluppo di un farmaco inibitore di SHP-2 potrebbe offrire un nuovo approccio terapeutico per questa malattia spesso debilitante.
Il lupus eritematoso sistemico è una malattia cronica autoimmune che causa l’infiammazione diffusa e danni ai tessuti e organi in tutto il corpo. Non esiste una cura per questa malattia che colpisce soprattutto le giovani donne tra i 20 ed i 30 anni e colpisce circa 1,5 milioni di persone negli Stati Uniti e almeno 5 milioni di persone in tutto il mondo.
“SHP-2 può portare ad una sovrapproduzione di citochine“, ha spiegato l’autore principale della ricerca Maria Kontaridis, PhD, Direttore del Basic Cardiology Research Program al CardioVascular Institute BIDMCad e Assistente Professore di medicina presso la Harvard Medical School (HMS). “Nei pazienti con lupus, sappiamo che le citochine innescano l’infiammazione, contribuiscono ad una disfunzione delle cellule immunitarie e portano a danni d’organo”.
Kontaridis, la cui madre ha combattuto il lupus per più di 25 anni – ha trascorso più di un decennio a studiare le mutazioni genetiche in una classe di enzimi noti come tirosin fosfatasi. Il suo lavoro precedente ha rivelato che le mutazioni in queste proteine alterano vie di segnalazione cellulare, portando allo sviluppo di un gruppo di rare malattie cardiache congenite conosciute come RASopatie. Diversi anni fa, dopo aver appreso che più di 50 bambini con un disturbo RAS chiamato sindrome di Noonan avevano sviluppato anche il lupus, Kontaridis ha ipotizzato che ci potesse essere una correlazione tra l’attività delle fosfatasi e l’autoimmunità sistemica.
Test preliminari su modelli murini di lupus hanno rivelato che l’attività dell’enzima SHP-2 è più elevata di quattro/ sei volte rispetto a un gruppo di topi di controllo. “Abbiamo poi convalidato questa scoperta nell’uomo, esaminando le cellule del sangue isolate da pazienti affetti da lupus e abbiamo trovato che l’attività di SHP-2 era anche significativamente più alta rispetto al normale”, ha spiegato il primo autore dell’articolo, Jianxun Wang, PhD, un borsista post-dottorato del laboratorio Kontaridis e Professore di Medicina all’ HMS.
I ricercatori hanno in seguito condotto una serie di analisi biochimiche per identificare i meccanismi con cui SHP-2 è coinvolto nello sviluppo del lupus e fatto uso di un nuovo inibitore dell’enzima SHP-2 per dimostrare che la sua inibizione poteva portare al miglioramento della malattia.
” I topi sono notevolmente migliorati a seguito del trattamento farmacologico”, ha detto Kontaridis. “la durata della vita media degli animali è aumentata, le caratteristiche lesioni cutanee sono state guarite, la milza ingrossata si è ridotta in termini di dimensioni e i reni sono stati normalizzati”.
Quando i ricercatori hanno continuato a studiare quello che accadeva a livello molecolare, hanno scoperto che SHP-2 prevalentemente influenza la proliferazione delle cellule pro-T o timociti doppio–negativi, marker della disregolazione immunitaria.
“Sappiamo che queste cellule T sono responsabili della secrezione di citochine specifiche e pensiamo che queste citochine sono ciò che induce l’infiltrazione di cellule infiammatorie nei tessuti bersaglio, in modelli animali di lupus”, ha spiegato Kontaridis. “Abbiamo identificato due citochine specifiche regolate da SHP-2 nel lupus – IL17 A / F e l’interferone gamma -. Pensiamo che entrambi mediano la patogenicità del lupus eritematoso e causano l’infiammazione e danno d’organo associati alla malattia”.
“Il trattamento di pazienti con la condizione è ancora limitato all’uso di farmaci immunosoppressori”, ha detto George Tsokos, MD, capo di Reumatologia presso BIDMC e co-autore dell’articolo. “L’identificazione di questo nuovo obiettivo terapeutico offre la possibilità di sviluppare farmaci inibitori SHP-2 che consentiranno l’avvio di studi clinici in pazienti con lupus”.
“La battaglia di mia madre contro il lupus, lunga 26 anni, mi ha motivato e ispirato questa indagine”, ha detto Kontaridis. ” I nostri risultati, e altri come questi, aprono la strada a nuove e migliori opzioni di trattamento per i milioni di pazienti che soffrono di questa invalidante malattia”.
Fonte: BIDMC
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