I ricercatori del Beth Israel Deaconess Medical Center (BIDMC) hanno una nuova visione dei meccanismi dei circuiti genetici e neuronali che possono contribuire alla socialità ridotta in alcune forme di autismo.
Guidati da Matthew P. Anderson, Direttore di neuropatologia presso BIDMC, gli scienziati hanno determinato come un gene legato a una forma comune di autismo, opera in una specifica popolazione di cellule del cervello e mette in pericolo la socialità.
La ricerca, pubblicata oggi sulla rivista Nature, rivela la possibilità del controllo neurobiologico della socialità e potrebbe rappresentare un importante passo avanti nello sviluppo di interventi per pazienti affetti da autismo.
Anderson e colleghi si sono concentrati sul gene UBE3A: più copie del gene provocano una forma di autismo negli esseri umani chiamata isodicentrico cromosoma 15q .Contrariamente, la mancanza di questo stesso gene nell’uomo porta ad un disturbo dello sviluppo chiamato sindrome di Angelman, caratterizzato da un aumento della socialità. In un lavoro precedente, il team di Anderson ha dimostrato che i topi ingegnerizzati con copie extra del gene UBE3A mostravano una socialità compromessa.
“In questo studio, abbiamo voluto determinare dove nel cervello si pone questo deficit del comportamento sociale e come sopprimere le copie extra del gene UBE3A “, ha detto Anderson.
“Abbiamo utilizzato per la ricerca, strumenti che noi stessi abbiamo progettato. Non solo abbiamo introdotto il gene in regioni specifiche del cervello di topo, ma possiamo anche indirizzarlo in specifici tipi cellulari per individuare quali giocano un ruolo nella regolazione della socialità”.
( Vedi anche:Autismo: scoperta l‘alterazione di un gene che rallenta l’ attività cerebrale).
Quando Anderson e colleghi hanno confrontato il cervello dei topi ingegnerizzati per modellare l’autismo con il cervello di topi normali, hanno osservato che l’aumento di copie del gene UBE3A interagiva con quasi 600 altri geni.
Dopo analisi e confronto delle interazioni tra proteine regolate da UBE3A e geni alterati nell’autismo umano, i ricercatori hanno notato che un aumento delle copie dei geni UBE3A aveva represso i geni Cerebellin.
Cerebellin è una famiglia di geni che interagiscono fisicamente con altri geni per formare sinapsi glutammatergiche, le giunzioni in cui i neuroni comunicano tra loro attraverso il neurotrasmettitore glutammato. I ricercatori hanno scelto di concentrarsi su uno di essi, Cerebellin 1 (CBLN1), come potenziale mediatore della effetti di UBE3A. Quando hanno cancellato l’espressione di CBLN1 nei neuroni, i ricercatori hanno ricreato la stessa socialità ridotta prodotta da un aumento delle copie di UBE3A.
“Selezionare Cerebellin 1 su centinaia di altri potenziali obiettivi è stato come un atto di fede”, ha detto Anderson. “Quando abbiamo eliminato il gene ed abbiamo ricostituito i deficit sociali, ci siamo resi conto che avevamo trovato l’obiettivo giusto. Cerebellin 1 è il gene represso da UBE3A che sembra mediare i suoi effetti”.
In un’altra serie di esperimenti, Anderson e colleghi hanno dimostrato un legame ancora più forte tra UBE3A e CBLN1. Le convulsioni sono un sintomo comune tra le persone con autismo con questa forma genetica. Le stesse convulsioni, quando sono gravi, compromettono la socialità. Il team di Anderson sospetta che questa ridotta socialità nell’autismo sia il risultato della repressione dei geni Cerebellin. Infatti, i ricercatori hanno scoperto che l’eliminazione di UBE3A, a monte dei geni Cerebellin, ha impedito le menomazioni sociali sequestro-indotta e bloccato la capacità di reprimere CBLN1.
“Se togli UBE3A o Cerebellin, le convulsioni non possono reprimere la socialità”, ha detto Anderson. “Il rovescio della medaglia è che se avete solo un po’ di UBE3A in più – come un sottoinsieme di persone con autismo – che e si combina con crisi anche meno gravi – si può ottenere una perdita vera e propria delle interazioni sociali”.
I ricercatori hanno condotto una successiva serie di esperimenti di mappatura del cervello per individuare dove nel cervello queste interazioni di sequestro-gene cruciali hanno luogo.
“Abbiamo mappato la sede della socialità in una posizione sorprendente”, ha spiegato Anderson. La maggior parte degli scienziati avrebbero pensato che la socialità ha sede nella corteccia, – la zona del cervello dove i comandi di elaborazione e motori sensoriali avvengono.. In realtà, queste interazioni avvengono nel tronco cerebrale, nel sistema della ricompensa “.
In seguito i ricercatori hanno utilizzato il loro modello di topo ingegnerizzato per confermare la posizione precisa della socialità nell’area ventrale tegmentale (VTA), parte del mesencefalo che gioca un ruolo nel sistema di ricompensa e dipendenza. Anderson e colleghi hanno utilizzato la chemogenetica, un approccio che si avvale di recettori modificati introdotti nei neuroni che rispondono ai farmaci, ma non ai neurotrasmettitori presenti in natura, per verificare l’attività cerebrale di questi neuroni. Attivare i neuroni in questa zona del cervello potrebbe amplificare la socialità e ridurre il deficit di socialità UBE3A-indotto.
“Siamo stati in grado di abolire la socialità inibendo questi neuroni e abbiamo potuto favorire la socialità attivandoli”, ha detto Anderson. “Quindi abbiamo un interruttore per socialità. Tutto questo ha un sapore terapeutico: un giorno, potremmo essere in grado di tradurre questo lavoro in un trattamento che aiuta i pazienti affetti da autismo”.
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