Immagine: Public Domain.
Non è chiaro il motivo per cui la risposta immunitaria delle persone al coronavirus SARS-CoV-2 che causa COVID 19 varia così ampiamente. Il monitoraggio delle risposte dei pazienti nel tempo fa luce su questo problema e ha implicazioni per gli sforzi volti a prevedere la gravità della malattia.
Una risposta immunitaria disregolata, una tempesta di citochine e una sindrome da rilascio di citochine sono alcuni dei termini usati per descrivere la risposta della difesa immunitaria sovraesuberante che si ritiene contribuisca alla gravità della malattia in alcune persone che si ammalano gravemente di COVID-19. Tuttavia, una definizione precisa di questo tipo di disfunzione immunitaria rimane sfuggente. Scrivendo in Nature, Lucas et al. cercano di colmare alcune lacune nella nostra conoscenza.
Un santo graal della ricerca su COVID-19 è la capacità di valutare la risposta immunitaria di una persona, per individuare precocemente gli individui che hanno sintomi lievi, ma che sono sulla buona strada per sviluppare l’intensa risposta di difesa associata alla malattia grave. Questo è importante perché esiste un ampio spettro di malattie cliniche nelle persone infettate da SARS-CoV-2, il coronavirus che causa COVID-19: alcuni individui infetti possono essere asintomatici, mentre altri sono a rischio di morte e richiedono il ricovero in Ospedale in un unità di terapia intensiva e uso di un ventilatore per respirare. Identificare coloro la cui firma di risposta immunitaria disregolata predice lo sviluppo di una malattia grave consentirebbe loro di essere monitorati più intensamente per ridurre al minimo la progressione della malattia.
Dalla loro analisi delle proteine nelle cellule mononucleate del sangue periferico delle persone, gli autori hanno diviso gli individui in tre gruppi sulla base del loro successivo decorso clinico e della gravità della malattia. In generale, nei primi momenti dopo l’infezione, coloro che hanno continuato ad avere una malattia moderata avevano bassi livelli di marcatori infiammatori e un aumento del livello di proteine associato alla riparazione dei tessuti. Al contrario, le persone che hanno sviluppato una malattia grave o molto grave avevano una maggiore espressione di IFN-α, IL-1Ra e proteine associate a T H 1-, T H 2- e T HRisposte a 17 cellule, anche in momenti precoci (10-15 giorni dopo la comparsa dei sintomi). Questi risultati sono stati convalidati utilizzando i dati per l’intera popolazione di pazienti, in tutti i punti temporali, dimostrando così che questi modelli di espressione caratteristici persistevano nel tempo nelle persone con ogni tipo di gravità della malattia.
Cosa abbiamo imparato da questa relazione e cosa resta ancora da fare?
È chiaro da questo e da altri studi che la risposta immunitaria nei pazienti ospedalizzati con COVID-19 grave è caratterizzata da linfopenia e dall’espressione di molecole associate a infiammazione in attoù, mentre queste stesse molecole sono espresse a un livello inferiore nelle persone con lieve o malattia moderata. Le differenze nelle risposte immunitarie tra le diverse categorie di gravità della malattia COVID 19 sono ancora più evidenti quando le persone con malattia molto lieve o subclinica sono incluse nelle analisi.
Un passaggio chiave successivo sarà analizzare campioni di persone con segni estremamente precoci di COVID-19 e confrontare i dati longitudinali in coloro che richiedono il ricovero e in coloro che non richiedono il ricovero. Alcune persone che sviluppano una malattia grave sembrano avere inizialmente una risposta immunitaria non ottimale, che potrebbe consentire una replicazione virale incontrollata. Una così alta replicazione potrebbe, a sua volta, contribuire a malattia grave.
Stanley Perlman del Dipartimento di Microbiologia e Immunologia, University of Iowa, Iowa City, USA hanno eseguito analisi approfondite delle risposte immunitarie nel tempo (studi longitudinali) in 113 persone ospedalizzate con COVID-19 che avevano una malattia moderata o grave e hanno valutato un numero simile di persone sane prive di SARS-CoV-2 come controlli. Gli autori hanno analizzato le molecole nel plasma sanguigno (Fig. 1) e monitorato le cellule mononucleate del sangue periferico – globuli bianchi del sistema immunitario come le cellule T CD4, le cellule T CD8 e le cellule B. La natura longitudinale di questo studio consente di trarre conclusioni che non sarebbero possibili dall’analisi di studi trasversali che non seguono gli individui nel tempo.
Figura 1 | Risposte immunitarie all’infezione da COVID-19. Lucas et al . 3 campioni di sangue analizzati prelevati nel tempo da individui ospedalizzati con COVID-19 moderato o grave. Tali informazioni sono utili per tentare di prevedere gli individui a rischio di sviluppare una forma grave della malattia, che è spesso accompagnata da un’intensa risposta immunitaria. a , Gli autori hanno identificato un sottoinsieme di molecole di segnalazione immunitaria chiamate citochine che sono espresse in persone con malattia moderata o grave; L’IFN-α è una di queste citochine “centrali”. b , Il livello di espressione di alcune altre citochine, come IFN-λ, cambiava principalmente quando la malattia diventava più grave. c, Il livello di alcune citochine che promuovono l’infiammazione, come il TNF-α, era correlato alla carica virale nei passaggi nasali. d , La carica virale è diminuita nel tempo nelle persone con COVID-19 moderato, ma non in quelle con malattia grave. e , Alcune citochine non associate a risposte antivirali, come l’IL-5, che aiuta la difesa contro i vermi parassiti e viene rilasciata durante le reazioni allergiche, sono state, sorprendentemente, sovraregolate quando le persone hanno sviluppato una malattia grave. f , I livelli di cellule T CD4 e CD8, che sono cellule immunitarie chiave coinvolte nella clearance virale, erano inferiori nelle persone con malattia moderata o grave rispetto a individui sani non infetti da SARS-CoV-2, il virus che causa COVID-19. (Grafici basati su dati da rif. 3.)
Gli autori hanno scoperto che i livelli di diverse molecole che promuovono l’infiammazione – molecole immunomodulatorie chiamate citochine, tra cui IL-1α, IL-1β, IFN-α, IL-17A e IL-12 p70 – erano più alti in tutte le persone che avevano COVID- 19 rispetto ai controlli sani, fornendo una firma COVID-19 “principale”. Altre citochine, come IFN-λ, trombopoietina (che è associata ad anomalie nella coagulazione del sangue), IL-21, IL-23 e IL-33, erano sovraregolate in misura maggiore nelle persone con COVID-19 grave rispetto a quelle con malattia moderata. Molte delle molecole sovraregolate nella firma COVID-19 centrale, così come quelle osservate nella malattia grave, sono state identificate in precedenza come positivamente correlate con la gravità del COVID-19. La malattia grave era caratterizzata da un prolungato innalzamento di molte di queste molecole, mentre i livelli della maggior parte di esse si sono abbassati nelle persone con malattia moderata. Inoltre, gli individui con malattia grave hanno mostrato livelli aumentati di citochine associati all’attivazione di un complesso proteico chiamato inflammasoma, un componente della risposta immunitaria che è un driver dell’infiammazione. Inoltre sono aumentati i livelli di IL-1Ra, una proteina che normalmente inibisce la funzione eccessiva dell’inflammasoma, fornendo un raro esempio di molecola sovraregolata che smorza la risposta immunitaria in una malattia grave.
I livelli di molecole associate a una risposta di difesa all’infezione virale – rilasciata da un tipo di cellula T CD4 attivata chiamata cellula T H 1 – erano più alti nelle persone con malattia grave rispetto a quelle con COVID-19 moderato. Ciò si è verificato anche se i livelli ematici dei linfociti T CD4 e dei linfociti T CD8, che sono generalmente legati all’espressione di queste molecole, erano altrettanto diminuiti (una condizione chiamata linfopenia) nelle persone con malattia moderata o grave. In modo notevole, le citochine associate alle risposte immunitarie ai funghi (citochine rilasciate da un tipo di cellula T CD4 chiamata T H17 cellule) erano elevati e lo sono rimaste nelle persone con malattia grave. Lo stesso valeva per le citochine associate a risposte immunitarie ai parassiti, compresi i vermi, o a reazioni allergiche (citochine come IL-5, rilasciate da un tipo di cellula T CD4 chiamata cellula T H 2). La scoperta che parti del sistema immunitario non correlate al controllo virale sarebbero state innescate da un’infezione virale è stata inaspettata. Meno sorprendente è stata la scoperta che i livelli di citochine infiammatorie nel sangue, in particolare le proteine IFN-α, IFN-γ, TNF-α e TRAIL, erano correlati con i livelli di RNA virale nel passaggio nasale, indipendentemente dalla gravità della malattia.
Dalla loro analisi delle proteine nelle cellule mononucleate del sangue periferico delle persone, gli autori hanno diviso gli individui in tre gruppi sulla base del loro successivo decorso clinico e della gravità della malattia. In generale, nei primi momenti dopo l’infezione, coloro che hanno continuato ad avere una malattia moderata avevano bassi livelli di marcatori infiammatori e un aumento del livello di proteine associato alla riparazione dei tessuti. Al contrario, le persone che hanno sviluppato una malattia grave o molto grave avevano una maggiore espressione di IFN-α, IL-1Ra e proteine associate a T H 1-, T H 2- e T H anche in momenti precoci (10-15 giorni dopo la comparsa dei sintomi). Questi risultati sono stati convalidati utilizzando i dati dell’intera popolazione di pazienti, in tutti i punti temporali, dimostrando così che questi modelli di espressione caratteristici persistevano nel tempo nelle persone con ogni tipo di gravità della malattia.
Affinché i risultati siano clinicamente utili, sarà necessario definire un numero limitato di biomarcatori che possono essere misurati facilmente e utilizzati per prevedere gli esiti della malattia. Questo potrebbe essere difficile, perché molti dei cambiamenti nell’espressione delle citochine osservati in studi come quello di Lucas e colleghi sono utili per le analisi a livello di popolazione, ma meno per la previsione dei risultati nei singoli pazienti. I livelli di citochine specifiche variano notevolmente tra le persone, rendendo difficile valutare un livello di espressione di citochine che costituisce un segno di anormalità . Pertanto, gruppi di citochine, ciascuno con diversi gradi di variabilità interindividuale, devono essere misurati per identificare alterazioni utili.
L’identificazione delle persone infette in via di sviluppo di COVID-19 grave sarà un passo avanti fondamentale nella cura del paziente. Ad esempio, aumenterebbe la possibilità di selezionare correttamente gli individui più bisognosi di un trattamento precoce mirato, come con terapie che inibiscono direttamente la replicazione virale. Sono stati compiuti progressi nell’identificazione di tali trattamenti e il continuo sviluppo di farmaci antivirali che hanno una maggiore efficacia e specificità sarà cruciale per alleviare la malattia e ridurre il tasso di mortalità associato alla pandemia COVID-19. Idealmente, tali farmaci saranno somministrati per via orale e ridurranno la necessità di ricovero. I continui progressi nello svelare la risposta immunitaria all’infezione da SARS-CoV-2 contribuiranno a migliorare i trattamenti clinici per COVID-19.
Fonte: Nature
