Aterosclerosi: individuato nuovo obiettivo farmacologico

Aterosclerosi: individuato nuovo obiettivo farmacologico.

L’enzima Dicer elabora trascritti di RNA, tagliandoli in segmenti brevi che regolano la sintesi di proteine ​​specifiche.

Il team di ricerca della Ludwig-Maximilians-Universitaet (LMU) di Monaco di Baviera ha dimostrato che Dicer promuove lo sviluppo dell’ aterosclerosi, individuando così un nuovo bersaglio farmacologico.

Il termine aterosclerosi si riferisce a un processo patologico in cui i depositi di grasso intasano le pareti dei vasi sanguigni e provocano una reazione infiammatoria localizzata che diventa cronica. Il conseguente accumulo della placca aterosclerotica può infine bloccare il flusso di sangue, provocando infarto o ictus. L’infiammazione locale viene avviata dall’attivazione delle cellule endoteliali che compongono la superficie interna del vaso sanguigno, che a sua volta consente alle cellule immunitarie specializzate chiamate monociti di aderirvi. il continuo reclutamento di cellule immunitarie favorisce la formazione di placche. Un team, dell’  Institute for Cardiovascular Prevention al LMU Medical Center guidato da Andreas Schober, ha ora scoperto che l’enzima chiamato Dicer svolge un ruolo centrale nell’ attivazione delle cellule endoteliali. I ricercatori hanno caratterizzato il meccanismo alla base del processo di attivazione e identificato un nuovo potenziale bersaglio per il trattamento dell’aterosclerosi.

I risultati dello studio sono stati recentemente pubblicati sulla rivista ” Nature Communications“.

L’enzima Dicer è un componente essenziale del complesso proteico che genera i cosiddetti microRNA (miRNA) che a loro volta controllano l’espressione di geni specifici interferendo con la sintesi dei loro prodotti proteici. MiRNA sono noti per essere coinvolti nella regolazione di una vasta gamma di funzioni cellulari – tra cui l’attivazione delle cellule endoteliali durante le reazioni infiammatorie. “Tuttavia, l’impatto dell’attività di Dicer sullo sviluppo dell’ aterosclerosi e la natura dei meccanismi che portano all’attivazione infiammatoria delle cellule endoteliali erano rimasti inesplorati” dice Schober.

Per valutare l’importanza di Dicer, Schober ed i suoi colleghi hanno inattivato il gene Dicer specificamente nelle cellule endoteliali di topi con aterosclerosi. “Abbiamo scoperto che un minor numero di cellule immunitarie erano attaccate all’ endotelio in questi animali e che i topi esposti avevano meno placche aterosclerotiche”, spiega Schober. “Inoltre, abbiamo notato che la perdita di Dicer nelle cellule endoteliali è associata ad una notevole riduzione del livello di un microRNA specifico, denominato miR-103”. La squadra ha poi dimostrato che miR-103 inibisce la sintesi della proteina Klf4, che è nota per essere necessaria per l’induzione di meccanismi che limitano l’infiammazione.

MiRNA generalmente agiscono legandosi a RNA messaggero e bloccando la sintesi delle proteine ​​che codificano. Infatti, quando Schober e il suo gruppo hanno specificamente inibito l’interazione di miR-103 con Klf4, hanno trovato che i livelli della proteina Klf4 erano aumentati e che meno monociti erano legati all’ endotelio e si erano formate un minor numero di placche aterosclerotiche.  A differenza di altri tipi di inibitori con effetti simili, l’inibitore TSB di Klf4 non interagisce con uno qualsiasi degli altri geni target di miR-103. “Con il nostro TSB /Klf4-diretto, siamo stati in grado di inibire gli effetti pro-infiammatori di miR-103, in particolare nelle cellule endoteliali” , spiega Schober. “Questa scoperta suggerisce che TSBs potrebbero servire come base per una nuova strategia promettente per il trattamento dell’aterosclerosi”.

Fonte:

1. Petra Hartmann, Zhe Zhou, Lucia Natarelli, Yuanyuan Wei, Maliheh Nazari-Jahantigh, Mengyu Zhu, Jochen Grommes, Sabine Steffens, Christian Weber, Andreas Schober. Endoteliale Dicer promuove l’aterosclerosi e l’infiammazione vascolare dalla soppressione miRNA-103-mediata di Klf4 . Natura Communications , 2016; 7: 10521 DOI: 10.1038 / ncomms10521